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serena.10
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serena.10 02/11/2015 ore 20:38

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia









Emofilia: una malattia passata alla storia

L'emofilia è una malattia genetica ereditaria di tipo recessivo, che altera il normale processo di coagulazione sanguigna e determina emorragie prolungate.
A causare l'emofilia in un individuo, è una mutazione genetica presente a livello del cromosoma sessuale X; tale mutazione è in genere ereditata da uno dei due genitori, portatore anch'egli della stessa anomalia cromosomica.
Il carattere recessivo dell'emofilia fa sì che le donne siano solitamente portatrici sane e gli uomini generalmente soggetti malati. Perché anche una donna sia malata, occorre una doppia identica mutazione su entrambi i cromosomi sessuali X.

L'emofilia è una malattia ereditaria legata ai cromosomi sessuali molto nota non solo per l'aspetto scientifico, ma anche per quello storico. Infatti, la famosa regina Vittoria, sovrana del Regno Unito dal 1837 al 1901 e moglie di Alberto di Sassonia, fu la più illustre portatrice sana di tale malattia. Secondo diverse fonti storiche e dall'analisi dell'albero genealogico reale, la regina avrebbe trasmesso la mutazione ad almeno tre dei suoi figli: a due femmine, le quali hanno continuato a diffondere la mutazione ai propri discendenti, e a un maschio, il quale non ha avuto figli.
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IOXSONGXLEGGEND 02/11/2015 ore 20:45 Quota

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

@serena.10 scrive:
la famosa regina Vittoria


albero genealogico della discendenza della Regina Vittoria

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IOXSONGXLEGGEND 02/11/2015 ore 20:47 Quota

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

Tipi di emofilia


Emofilia A

L’Emofilia A è la forma più comune ed è caratterizzata dalla carenza di fattore VIII della coagulazione.

La malattia può colpire tutte le etnie con una prevalenza variabile da Paese a Paese. In termini generali, si stima che circa 3-20 persone siano affette da emofilia ogni 100.000 abitanti.

La malattia è trasmessa come carattere recessivo ed è causata da mutazioni nella sequenza del gene che codifica il fattore VIII della coagulazione. Tale gene è localizzato all'estremità del braccio lungo del cromosoma X (Xq28), ha una lunghezza di 186 chilobasi (Kb) e comprende 26 esoni, trascritti in un RNA messaggero (mRNA) di circa 9 Kb. La proteina matura è costituita da 2.332 aminoacidi divisi in 5 domini (A1, A2, B, A3, C1, C2). Nel plasma il fattore VIII circola in associazione al fattore Von Willebrand, che ha funzione di carrier e di protezione dalla degradazione proteolitica.
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IOXSONGXLEGGEND 02/11/2015 ore 20:48 Quota

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

Emofilia B

L'emofilia B è causata dall'assenza o dalla scarsa attività del fattore IX della coagulazione, ma dal punto di vista clinico è indistinguibile dall’emofilia A.

È determinata da una serie di alterazioni nella sequenza del gene che codifica il fattore IX della coagulazione, situato sul cromosoma X in una posizione più vicina al centromero rispetto al gene che codifica il fattore VIII (Xq27). Ha una dimensione di 33,5 Kb e la trascrizione dei suoi 8 esoni produce un mRNA di 1,4 Kb. La proteina matura è costituita da 415 aminoacidi divisi in 6 domini. Sono note numerose mutazioni a carico del fattore IX, ma non esiste una mutazione prevalente con caratteristiche e frequenza simili a quelle del fattore VIII per l'Emofilia A. Le importanti delezioni del fattore IX sono relativamente rare e interessano solo 1-3% di tutti i casi di emofilia B. Più del 95% delle mutazioni riguardano singoli nucleotidi o piccole delezioni/sostituzioni distribuite lungo tutto il gene, trascritte nel database internazionale per i difetti genetici dell'emofilia B.
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IOXSONGXLEGGEND 02/11/2015 ore 20:48 Quota

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

Emofilia C

Causata dall'assenza o da scarsa attività del fattore XI della coagulazione.
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IOXSONGXLEGGEND 02/11/2015 ore 20:49 Quota

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

Inizialmente i derivati del plasma e, successivamente, i prodotti ricombinanti hanno rivoluzionato il trattamento dell’emofilia attraverso la diffusa adozione di terapie a domicilio in regime di profilassi. Questa pratica ha permesso, nell’ultimo decennio, di migliorare significativamente la qualità e l’aspettativa di vita delle persone colpite da emofilia. L’inizio del trattamento moderno dell’emofilia si colloca tra gli anni ‘80 e ‘90, quando concentrati liofilizzati contenenti fattore VIII e IX si resero disponibili su larga scala. Questa innovazione ha rivoluzionato il trattamento dell’emofilia perché i concentrati di fattore potevano essere facilmente conservati permettendone l’infusione a domicilio. Ciò ha consentito il controllo delle emorragie e dei danni muscolo-scheletrici, riducendo il numero di visite in ospedale e migliorando sensibilmente non solo la qualità ma anche l’aspettativa di vita dei pazienti. È stato così possibile cominciare a svolgere in modo sicuro interventi di chirurgia elettiva, come quelli ortopedici: ciò ha consentito di minimizzare le abnormità muscoloscheletriche dei pazienti, frutto di episodi emorragici non trattati o trattati in modo inadeguato a livello articolare o muscolare. Inoltre, l’introduzione della desmopressina, negli anni ’70, aveva fornito una nuova, economica e sicura modalità di trattamento per numerosi pazienti affetti da forme lievi di emofilia A.

Tornando agli anni ’80, si sono verificate luci ed ombre sui trattamenti disponibili: buona parte dei concentrati di fattori della coagulazione, derivanti dalle donazioni di sangue umano, furono contaminati dai virus dell’HIV e dell’Epatite C, infettando centinaia di pazienti e provocandone la morte tra il 1980 e il 1990. In seguito, l’introduzione di metodologie di inattivazione virale e l’incremento del numero di controlli sul sangue donato, hanno significativamente migliorato la sicurezza dei derivati del plasma. Sempre in quegli anni, e sulla spinta di questi avvenimenti, la clonazione dei geni del fattore VIII e IX, rispettivamente nel 1982 e nel 1984, ha aperto la strada alla loro produzione industriale, attraverso la tecnologia del DNA ricombinante, fattori che sono diventati disponibili sul mercato nel 1998. Tale progresso tecnologico, ha reso la terapia per il trattamento dell’emofilia sicura e largamente disponibile. Il problema più complesso è legato allo sviluppo di autoanticorpi contro i fattori VIII e IX, che compaiono nel 25-30% delle persone con emofilia A e nel 3-5% di quelle con emofilia B, rendendo la terapia sostitutiva inefficace. Tuttavia, l’introduzione di programmi di induzione di immunotolleranza, basati sull’infusione per un lungo periodo di grandi dosi di fattori della coagulazione, consente l’eliminazione degli inibitori nei due terzi dei pazienti.

Infine, negli ultimi anni, si è assistito ad un rinnovato interesse della ricerca verso la terapia genica, che, in linea teorica, resterebbe ad oggi l’unico trattamento in grado di curare in modo definitivo l’emofilia A e B. Attualmente, l’emofilia è trattata con derivati del plasma e formulazioni di fattore VIII o IX della coagulazione ricombinante. Questi trattamenti hanno dimostrato di migliorare sia l'aspettativa che la qualità di vita dei pazienti affetti da emofilia. Tali terapie prevedono infusioni per via endovenosa, in genere 2 o 3 volte a settimana in funzione dell’emivita dei FVIII e FIX disponibili. Per tale ragione, la ricerca scientifica ha esplorato e applicato soluzioni innovative per arrivare a prolungare l’emivita delle molecole attualmente disponibili. I potenziali vantaggi che ne deriverebbero potrebbero includere una migliore e prolungata protezione dal sanguinamento, oltre che la riduzione della frequenza di somministrazione. Uno degli approcci innovativi è quello del Fattore VIII PEGilato che ha un’emivita più lunga pur mantenendo l’attività biologica standard. La PEGilazione si ottiene inserendo sulla superficie del Fattore VIII un singolo residuo amminoacidico (una cisteina) che funge da sito di attacco per un polimero di glicole polietilenico (PEG).

Un’altra strategia innovativa, invece, è quella che utilizza una tecnologia che crea una fusione tra il fattore VIII e la porzione Fc delle immunoglobuline IgG1, proteine esistenti comunemente nell’organismo. In pratica, si utilizza qualcosa di fisiologico per aumentare la permanenza in circolo del fattore VIII. E per il fattore IX i risultati sembrano ancora più promettenti.
serena.10
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serena.10 02/11/2015 ore 20:49

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

@IOXSONGXLEGGEND scrive:
Emofilia



L'emofilia è una malattia ereditaria recessiva umana comportante una grave insufficienza nella coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del "fattore VIII" (emofilia A), o del "fattore IX" (emofilia B o malattia di Christmas, dal cognome del malato in cui fu identificata per la prima volta). Più rara è l'emofilia C, data dalla mancanza totale o parziale del fattore XI.




serena.10
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serena.10 02/11/2015 ore 20:51

(nessuno) Emofilia: una malattia passata alla storia

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